https://www.sciencemag.org/news/2020/04/how-does-coronavirus-kill-clinicians-trace-ferocious-rampage-through-body-brain-toes#
Negli ultimi giorni in un’unità di terapia intensiva da 20 posti letto, il medico Joshua Denson ha valutato due pazienti con convulsioni, molti con insufficienza respiratoria, e altri i cui reni erano compromessi. Giorni prima la sua squadra aveva cercato, fallendo, di rianimare una giovane donna il cui cuore si era fermato.
“Tutti hanno condiviso una cosa“, afferma Denson, un medico polmonare e di terapia intensiva presso la Scuola di Medicina dell’Università di Tulane.
“Sono tutti positivi COVID. Il numero di vittime da Covid-19 e’ spaventoso, e gli scienziati stanno cercando di osservare e studiare ogni particolare che possa risultare utile a capire questo virus.“
Stanno realizzando che sebbene vengano attaccati e distrutti i polmoni, i danni si estendono a molti organi tra cui cuore e vasi sanguigni, reni, intestino e cervello.
“La malattia può attaccare quasi tutto il corpo con conseguenze devastanti“, afferma il cardiologo Harlan Krumholz dell’Università di Yale e Yale-New Haven Hospital, che sta conducendo numerosi sforzi per raccogliere dati clinici su COVID-19.
“La sua ferocia è mozzafiato e umiliante.
Comprenderne la furia potrebbe aiutare i medici in prima linea a curare la frazione di persone infette che si ammalano disperatamente, e talvolta misteriosamente. Una tendenza pericolosa e recentemente osservata riguarda la coagulazione del sangue, trasformando alcuni casi lievi in emergenze potenzialmente letali.
Una risposta immunitaria troppo marcata è alla base dei casi peggiori, suggerendo che il trattamento con farmaci immunosoppressori potrebbe aiutare.
In alcuni pazienti che non respirano ancora, l’ossigeno nel sangue e’ bassissimo.”
“Adottare un approccio sistemico può essere utile quando iniziamo a pensare alle terapie“, afferma Nilam Mangalmurti, medico presso l’Ospedale dell’Università della Pennsylvania.
Ciò che segue è un’istantanea della comprensione in rapida evoluzione di come il virus attacca le cellule del corpo, in particolare nel 5% circa dei pazienti che si ammalano gravemente.
Nonostante gli oltre 1000 articoli che ora si riversano su riviste e web ogni settimana, un’immagine chiara è sfuggente, poiché il virus si comporta come nessun altro patogeno visto prima d’ora dall’umanita’. Senza studi controllati prospettici più ampi, gli scienziati devono estrarre informazioni da piccoli studi e osservazioni, spesso non ancora sottoposti a revisione.
“Dobbiamo mantenere una mente molto aperta mentre questo fenomeno va avanti“, afferma Nancy Reau, un medico che ha curato i pazienti COVID-19 presso il Rush University Medical Center. “Stiamo ancora imparando.“
Quando l’infezione inizia
Quando una persona infetta espelle goccioline piene di virus e qualcun altro le inala, il nuovo coronavirus, chiamato SARS-CoV-2, entra nel naso e nella gola. Trova una buona accoglienza nel rivestimento del naso, secondo gli scienziati del Wellcome Sanger Institute e altri. Hanno scoperto che le cellule sono ricche di un recettore (sulla superficie cellulare) chiamato enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2). In tutto il corpo, la presenza di ACE2, che normalmente aiuta a regolare la pressione sanguigna, segna i tessuti vulnerabili alle infezioni, perché il virus ha bisogno del recettore per entrare in una cellula. Una volta dentro, il virus invade la cellula, facendo una miriade di copie di se stesso e inondando nuove cellule. Man mano che il virus si moltiplica, una persona infetta può versarne abbondanti quantità, specialmente durante la prima settimana circa.
I sintomi possono essere assenti a questo punto. Oppure la nuova vittima può sviluppare febbre, tosse secca, mal di gola, perdita dell’olfatto e del gusto o dolori alla testa e al corpo.
Se il sistema immunitario non respinge SARS-CoV-2 durante questa fase iniziale, il virus attraversa la trachea per attaccare i polmoni, dove può diventare mortale. I rami più sottili e distanti dell’albero respiratorio del polmone terminano in minuscole sacche d’aria chiamate alveoli, ciascuna fiancheggiata da un singolo strato di cellule che sono anche ricche di recettori ACE2.
Normalmente, l’ossigeno che inaliamo entra nei polmoni, raggiunge gli alveoli e poi raggiunge tutti gli organi attraverso piccoli vasi sanguigni.
Ma mentre il sistema immunitario cerca di combattere l’invasore, questa stessa battaglia interrompe il trasferimento di ossigeno.
I globuli bianchi in prima linea rilasciano molecole infiammatorie chiamate chemochine, che a loro volta convocano più cellule immunitarie che colpiscono e uccidono le cellule infette da virus, lasciando dietro di sé un ammasso di fluidi e cellule morte.
Questa è la patologia di base della polmonite, con i suoi sintomi corrispondenti: tosse, febbre e respirazione rapida e superficiale .
Alcuni pazienti con COVID-19 guariscono, a volte senza più supporto dell’ossigeno.Ma altri si deteriorano, spesso abbastanza improvvisamente, sviluppando una condizione chiamata sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).
I livelli di ossigeno nel loro sangue precipitano e fanno fatica a respirare. Nelle radiografie e nelle scansioni di tomografia computerizzata, i loro polmoni sono pieni di opacità bianche dove dovrebbe esserci invece lo spazio nero e cioe’ l’aria.
Comunemente, questi pazienti finiscono con i ventilatori. Molti muoiono. Le autopsie mostrano che i loro alveoli si sono riempiti di liquido, globuli bianchi, muco e detriti di cellule polmonari distrutte.
Come il virus invade tutto il corpo
In casi gravi, SARS-CoV-2 arriva nei polmoni e può causare danni profondi lì. Ma il virus, o la risposta del corpo al virus, può danneggiare molti altri organi. Gli scienziati stanno appena iniziando a verificare la portata e la natura di quel danno.
Alcuni clinici sospettano che la forza trainante nelle traiettorie in discesa di molti pazienti gravemente malati sia una disastrosa reazione eccessiva del sistema immunitario noto come “tempesta di citochine”. Le citochine sono molecole di segnalazione chimica che guidano la risposta immunitaria; ma in una tempesta di citochine, i livelli di alcune citochine aumentano ben oltre il necessario e le cellule immunitarie iniziano ad attaccare i tessuti sani. Possono derivarne perdite dei vasi sanguigni, cadute di pressione sanguigna, forma di coaguli e insufficienza catastrofica degli organi.
Alcuni studi hanno mostrato livelli elevati di queste citochine che inducono l’infiammazione nel sangue dei pazienti ospedalizzati con COVID-19.
“La vera morbilità e mortalità di questa malattia è probabilmente guidata da questa risposta infiammatoria sproporzionata al virus“, afferma Jamie Garfield, un pneumologo che si prende cura dei pazienti COVID-19 presso il Temple University Hospital.
Ma gli altri non sono convinti. “Sembra esserci stata una mossa rapida per associare COVID-19 a questi stati iperinfiammatori. Non ho mai visto dati convincenti che siano così “, afferma Joseph Levitt, medico polmonare in terapia intensiva presso la Stanford University School of Medicine.
È anche preoccupato che gli sforzi per smorzare una risposta di citochine possano fallire. Numerosi farmaci destinati a specifiche citochine sono in fase di sperimentazione clinica su pazienti COVID-19.
Ma Levitt teme che quei farmaci possano sopprimere la risposta immunitaria di cui il corpo ha bisogno per combattere il virus.
“Esiste il rischio reale di consentire una maggiore replicazione virale“, afferma Levitt.
Nel frattempo, altri scienziati si stanno concentrando su un sistema di organi completamente diverso che secondo loro sta portando al rapido deterioramento di alcuni pazienti: il cuore e i vasi sanguigni.
Colpisce il cuore
A Brescia, in Italia, una donna di 53 anni è entrata nel pronto soccorso del suo ospedale locale con tutti i classici sintomi di un attacco cardiaco, inclusi segni rivelatori nel suo elettrocardiogramma e alti livelli di un marker del sangue che suggeriscono danni ai muscoli cardiaci.
Ulteriori test hanno mostrato gonfiore e cicatrici cardiaci e un ventricolo sinistro così debole che poteva pompare solo un terzo della sua normale quantità di sangue. Ma quando i medici hanno iniettato colorante nelle arterie coronarie, cercando il blocco che indica un attacco di cuore, non hanno trovato niente. Un altro test ha rivelato perché: la donna aveva COVID-19.
Il modo in cui il virus attacca il cuore e i vasi sanguigni è un mistero, ma decine di prestampe e documenti attestano che tale danno è comune.
Un documento del 25 marzo su JAMA Cardiology ha documentato danni cardiaci in quasi il 20% dei pazienti su 416 ricoverati in ospedale per COVID-19 a Wuhan, in Cina. In un altro studio di Wuhan, il 44% dei 36 pazienti ricoverati in terapia intensiva aveva aritmie.
L’interruzione sembra estendersi al sangue stesso.
Tra 184 pazienti COVID-19 in una terapia intensiva olandese, il 38% aveva sangue coagulato in modo anomalo e quasi un terzo aveva già dei coaguli, secondo un articolo del 10 aprile in una ricerca sulla trombosi. I coaguli di sangue possono rompersi e atterrare nei polmoni, bloccando le arterie vitali, una condizione nota come embolia polmonare, che secondo come riferito ha ucciso i pazienti COVID-19.
I coaguli di arterie possono anche depositarsi nel cervello, causando ictus. Molti pazienti hanno “drammaticamente” alti livelli di D-dimero, un sottoprodotto dei coaguli di sangue, afferma Behnood Bikdeli, un collega di medicina cardiovascolare presso il Columbia University Medical Center.
“Più osserviamo i casi, più è probabile che i coaguli di sangue siano un attore importante nella gravità e nella mortalità della malattia da COVID-19“, afferma Bikdeli. L’infezione può anche portare alla costrizione dei vasi sanguigni.
Stanno emergendo rapporti di ischemia nelle dita delle mani e dei piedi, una riduzione del flusso sanguigno che può portare a dita gonfie, dolorose e morte dei tessuti.
Più osserviamo, più è probabile che i coaguli di sangue siano uno dei principali attori della gravità della malattia e della mortalità per COVID-19. (Behnood Bikdeli, Columbia University Irving Medical Center)
Nei polmoni, la costrizione dei vasi sanguigni potrebbe aiutare a spiegare i resoconti aneddotici di un fenomeno sconcertante osservato nella polmonite causata da COVID-19: alcuni pazienti hanno livelli estremamente bassi di ossigeno nel sangue e tuttavia non gli manca l’aria. È possibile che in alcune fasi della malattia, il virus alteri il delicato equilibrio degli ormoni che aiutano a regolare la pressione sanguigna e restringe i vasi sanguigni che vanno ai polmoni. Quindi l’assorbimento di ossigeno è impedito dai vasi sanguigni ristretti, piuttosto che dagli alveoli ostruiti. “Una teoria è che il virus colpisce il sistema vascolare ed è per questo che vediamo questi livelli di ossigeno molto bassi“, afferma Levitt.
Se COVID-19 prende di mira i vasi sanguigni, ciò potrebbe anche aiutare a spiegare perché i pazienti con danni preesistenti a tali vasi, ad esempio da diabete e ipertensione, affrontano un rischio maggiore di malattie gravi. Recenti dati dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) su pazienti ospedalizzati in 14 stati degli Stati Uniti hanno scoperto che circa un terzo aveva una malattia polmonare cronica, ma quasi altrettanti avevano il diabete e la metà aveva la pressione alta preesistente.
Mangalmurti afferma di essere stata “scioccata dal fatto che non abbiamo un numero enorme di asmatici” o pazienti con altre malattie respiratorie in terapia intensiva. “È molto sorprendente per noi che i fattori di rischio sembrino vascolari: diabete, obesità, età, ipertensione“.
Gli scienziati stanno lottando per capire esattamente cosa causa il danno cardiovascolare. Il virus può attaccare direttamente il rivestimento del cuore e dei vasi sanguigni che, come il naso e gli alveoli, sono ricchi di recettori ACE2. O forse la mancanza di ossigeno, a causa del caos nei polmoni, danneggia i vasi sanguigni. O una tempesta di citochine potrebbe devastare il cuore come fa con altri organi.
“Siamo ancora all’inizio“, afferma Krumholz. “Non capiamo davvero chi sia vulnerabile, perché alcune persone ne siano colpite in modo così grave, perché si manifesti così rapidamente … e perché sia così difficile per alcuni recuperare“.
Campi di battaglia multipli
Le paure mondiali di carenza di ventilatore per i polmoni in fallimento hanno ricevuto molta attenzione. Non si e’ visto lo stesso per un altro tipo di apparecchiatura: macchine per dialisi. “Se queste persone non stanno morendo di insufficienza polmonare, stanno morendo di insufficienza renale“, afferma il neurologo Jennifer Frontera del Langone Medical Center della New York University, che ha curato migliaia di pazienti COVID-19. Il suo ospedale sta sviluppando un protocollo di dialisi con diverse macchine per supportare ulteriori pazienti.
La necessità di dialisi può essere dovuta al fatto che i reni, abbondantemente dotati di recettori ACE2, presentano un altro bersaglio virale. Secondo alcuni dati, il 27% di 85 pazienti ricoverati a Wuhan aveva insufficienza renale. Un altro ha riferito che il 59% di quasi 200 pazienti ricoverati in COVID-19 nelle province cinesi di Hubei e Sichuan avevano proteine nelle loro urine e il 44% aveva sangue; entrambi suggeriscono danni ai reni. Quelli con danno renale acuto (AKI), avevano più di cinque volte più probabilità di morire rispetto ai pazienti con COVID-19 senza di essa.
“Il polmone è la principale zona di battaglia. Ma una frazione del virus probabilmente attacca il rene. E come sul vero campo di battaglia, se due posti vengono attaccati contemporaneamente, ogni posto peggiora ”, afferma Hongbo Jia, neuroscienziato dell’Istituto di ingegneria e tecnologia biomedica dell’Accademia cinese delle scienze e coautore di questo studio. Le particelle virali sono state identificate in microfotografie elettroniche di reni da autopsie in uno studio, suggerendo un attacco virale diretto. Ma la lesione renale può anche essere un danno collaterale. I ventilatori aumentano il rischio di danno renale, così come i composti antivirali tra cui remdesivir (usato per l’ Ebola), che viene distribuito sperimentalmente in pazienti COVID-19. Le tempeste di citochine possono anche ridurre drasticamente il flusso sanguigno al rene, causando danni spesso fatali.
E malattie preesistenti come il diabete possono aumentare le possibilità di lesioni renali. “C’è un grande gruppo di persone che hanno già alcune malattie renali croniche che sono a maggior rischio di lesioni renali acute“, afferma Suzanne Watnick, responsabile medico presso i Northwest Kidney Centers.
Colpisce il cervello
Un’altra serie impressionante di sintomi nei pazienti con COVID-19 si concentra sul cervello e sul sistema nervoso centrale. Frontera afferma che i neurologi sono necessari per valutare dal 5% al 10% dei pazienti con coronavirus nel suo ospedale.
Frontera ha visto pazienti con encefalite infiammatoria cerebrale, con convulsioni e con una “tempesta simpatica”, una iper reazione del sistema nervoso simpatico che provoca sintomi simil-convulsivi ed è più comune dopo una lesione cerebrale traumatica.
Alcune persone con COVID-19 perdono brevemente conoscenza. Molti riferiscono di aver perso l’olfatto. E Frontera e altri si chiedono se in alcuni casi l’infezione deprima il riflesso del tronco encefalico che rileva la carenza di ossigeno. Questa è un’altra spiegazione per le osservazioni aneddotiche secondo cui alcuni pazienti non soffrono di mancanza d’aria, nonostante livelli di ossigeno nel sangue pericolosamente bassi. I recettori ACE2 sono presenti nella corteccia neurale e nel tronco encefalico, afferma Robert Stevens, un medico di terapia intensiva presso la Johns Hopkins Medicine. Ma non è noto in quali circostanze il virus penetri nel cervello e interagisca con questi recettori.
Detto questo, il coronavirus dietro l’epidemia di sindrome respiratoria acuta grave (SARS) del 2003 – un cugino del virus attuale – potrebbe infiltrarsi nei neuroni e talvolta causare encefalite. Il 3 aprile, un caso di studio sull’International Journal of Infectious Diseases, proveniente da un team giapponese, ha riportato tracce di nuovo coronavirus nel liquido cerebrospinale di un paziente COVID-19 che ha sviluppato meningite ed encefalite, suggerendo che anche lui può penetrare nel sistema nervoso centrale.
Ma altri fattori potrebbero danneggiare il cervello. Ad esempio, una tempesta di citochine potrebbe causare gonfiore al cervello e l’esagerata tendenza del sangue a coagulare potrebbe innescare ictus. La sfida ora è passare dalle congetture alla fiducia, in un momento in cui il personale è concentrato sul salvataggio di vite umane e persino le valutazioni neurologiche come l’induzione del riflesso del vomito o il trasporto di pazienti per scansioni cerebrali rischiano di diffondere il virus. Il mese scorso, Sherry Chou, neurologo presso il Medical Center dell’Università di Pittsburgh, ha iniziato a organizzare un consorzio in tutto il mondo che ora comprende 50 centri per trarre dati neurologici dai pazienti che già ricevono assistenza.
I primi obiettivi sono semplici: identificare la prevalenza delle complicanze neurologiche nei pazienti ospedalizzati e documentare come vanno.
A più lungo termine, Chou e i suoi colleghi sperano di raccogliere scansioni, test di laboratorio e altri dati per comprendere meglio l’impatto del virus sul sistema nervoso, incluso il cervello.
Chou specula su una possibile via di invasione: attraverso il naso, poi verso l’alto e attraverso il bulbo olfattivo – che spiega i rapporti di una perdita dell’olfatto – che si collega al cervello. “E’ una buona teoria, ma dobbiamo dimostrarla.”
Raggiunge l’intestino
All’inizio di marzo, una donna di 71 anni del Michigan è tornata da una crociera sul Nilo con diarrea sanguinolenta, vomito e dolore addominale. Inizialmente i medici sospettavano che avesse un comune mal di stomaco, come la Salmonella.
Ma dopo aver sviluppato la tosse, i medici hanno preso un tampone nasale e l’hanno trovata positiva per il nuovo coronavirus. Un campione di feci positivo per l’RNA virale, nonché i segni di lesione del colon osservati in un’endoscopia, indicavano un’infezione gastrointestinale (GI) con il coronavirus, secondo un articolo pubblicato online sull’American Journal of Gastroenterology (AJG).
Il suo caso si aggiunge a un crescente numero di prove che suggeriscono che il nuovo coronavirus, come il cugino SARS, può infettare il rivestimento del tratto digestivo inferiore, dove i recettori ACE2 cruciali sono abbondanti. L’RNA virale è stato trovato in circa il 53% dei campioni di feci dei pazienti campionati. E in un articolo sulla stampa di Gastroenterologia, un team cinese ha riferito di aver scoperto l’involucro proteico del virus nelle cellule gastriche, duodenali e rettali nelle biopsie di un paziente COVID-19. “Penso che probabilmente si replica nel tratto gastrointestinale“, afferma Mary Estes, una virologa al Baylor College of Medicine.
Rapporti recenti suggeriscono che fino alla metà dei pazienti, con una media di circa il 20% negli studi, manifesta diarrea, afferma Brennan Spiegel del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, co-editore capo di AJG. I sintomi gastrointestinali non figurano nell’elenco dei sintomi COVID-19 di CDC, che potrebbe far sì che alcuni casi COVID-19 non vengano rilevati, dicono Spiegel e altri.
“Se soffri principalmente di febbre e diarrea, non verrai testato per COVID“, afferma Douglas Corley di Kaiser Permanente, California del Nord, condirettore di Gastroenterologia. La presenza di virus nel tratto gastrointestinale aumenta la possibilità inquietante che possa essere trasmessa attraverso le feci. Ma non è ancora chiaro se le feci contengano virus intatti, infettivi o solo RNA e proteine. Ad oggi, “non abbiamo prove” dell’importanza della trasmissione fecale, afferma Stanley Perlman, esperto di coronavirus dell’Università dell’Iowa. CDC afferma che sulla base delle esperienze con la SARS e con il virus che causa la sindrome respiratoria del Medio Oriente, un altro cugino pericoloso del nuovo coronavirus, il rischio derivante dalla trasmissione fecale è probabilmente basso.
L’intestino non è la fine della marcia della malattia attraverso il corpo. Ad esempio, fino a un terzo dei pazienti ospedalizzati sviluppa congiuntivite – occhi rosa e lacrimosi – sebbene non sia chiaro che il virus invada direttamente l’occhio. Altre segnalazioni suggeriscono danni al fegato: oltre la metà dei pazienti COVID-19 ricoverati in ospedale in due centri cinesi presentava livelli elevati di enzimi che indicavano lesioni al fegato o alle vie biliari. Ma diversi esperti hanno detto a Science che non e’ direttamente colpevole l’invasione virale. Dicono che altri eventi in un corpo in crisi, come i farmaci o un sistema immunitario troppo reattivo , sono più probabilmente alla base del danno epatico. Questa mappa virtuale della devastazione che COVID-19 può infliggere al corpo è ancora solo uno schizzo.
Ci vorranno anni di scrupolose ricerche per affinare l’immagine della sua portata e la cascata di effetti cardiovascolari e immunitari che potrebbe mettere in moto. Mentre la scienza avanza, dal sondare i tessuti sotto i microscopi ai test sui farmaci per i pazienti, la speranza è che arrivino trattamenti specifici.
Posted in:
doi:10.1126/science.abc3208
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